优化基础胰岛素治疗_中华医学会内分泌病学分会

正常情况下，血糖在较窄的范围内波动，这主要有赖于胰岛素的作用。从治疗的角度考虑，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式。模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物。而模拟基础胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如２４小时）、降糖作用平稳且不受其他因素影响，以往主要使用可以通过长效胰岛素（ＰＺＩ）、中效胰岛素（ＮＰＨ）、持续皮下胰岛素注射等模拟。最近的一个进展就是通过超长效胰岛素类似物——甘精胰岛素（来得时）来模拟基础胰岛素分泌。通过比较发现，甘精胰岛素每天只要注射一次就可以提供生理性胰岛素的补充，降糖效果与胰岛素泵相似，而ＮＰＨ和Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ在注射后１６小时内即失效，这主要与其结构不同有关。甘精胰岛素在酸性（ｐＨ４）的环境下呈溶液状态，当注射到皮下（ｐＨ７．４）后可形成细小的晶体，缓慢释放出单体的胰岛素，因此能维持长达２４小时的作用。甘精胰岛素无明显峰值出现，因而可较好地模拟正常基础胰岛素分泌。

有关甘精胰岛素临床应用的方案，将在下面分别论述。

治疗达标

由于相当多的患者治疗未能达标 ＨｂＡ１Ｃ＞７%　，因此经常推荐患者使用基础胰岛素加口服降糖药方案来改善２型糖尿病患者的糖代谢，但随之而来的低血糖问题，尤其是夜间低血糖，限制了此方案的应用。但使用甘精胰岛素则不存在这样的问题。一项比较甘精胰岛素和ＮＰＨ疗效的试验，在接受口服降糖药血糖控制不佳的２型糖尿病患者中加用甘精胰岛素或ＮＰＨ，达到ＨｂＡ１Ｃ＜７%并且没有夜间低血糖的患者数及临床明显的夜间低血糖发生率。这是一项为时２４周、开放、随机、平行对照的多中心研究，共纳入经过１～２种口服降糖药未能良好控制血糖的２型糖尿病患者。甘精胰岛素和ＮＰＨ在睡前注射，并且每周调整胰岛素剂量，直至空腹血糖ＦＰＧ　≤５．５ｍｍｏｌ／Ｌ。经过一个为期４周的筛选，共有７６４例患者被随机分为２组，每组各约４００例。两组分别在睡前给予ＮＰＨ＋口服降糖药或甘精胰岛素＋口服降糖药。胰岛素起始剂量均为１０ＩＵ／日，每周调整剂量，直至ＦＰＧ≤５．５ｍｍｏｌ／Ｌ，共治疗２４周。疗效主要以２４周无症状性夜间低血糖发生（血糖≤４ｍｍｏｌ／Ｌ）且ＨｂＡ１Ｃ≤７%的患者比例来评价。研究结果显示，ＮＰＨ组和甘精胰岛素组在治疗后的ＨｂＡ１Ｃ和ＦＰＧ都有明显下降，降糖效果相当。但甘精胰岛素组发生症状性夜间低血糖的患者数比ＮＰＨ组少得多（５３２对８８６，Ｐ＜０．００２）。两组主要终点ＨｂＡ１Ｃ≤７%且无记载的夜间低血糖的发生率分别为３３．２%和２６．７%，甘精胰岛素组明显好于ＮＰＨ组（Ｐ＜０．０５）。这充分说明，睡前注射甘精胰岛素与ＮＰＨ相比，前者更易达到ＨｂＡ1c≤７%，且更少发生夜间低血糖（图１）。

每天“一次注射”加“一次口服”，有效控制血糖

这是一项开放、随机、平行对照、多中心、多国研究，目的是为了证实一次胰岛素注射加一次服药可否安全有效控制血糖。试验包括１～４周的筛选期和２４周的治疗期，目的是通过胰岛素剂量调整使ＦＰＧ＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ。共有６９５例之前口服降糖药至少６个月的２型糖尿病患者被随机分为三组，在早餐服用３ｍｇ格列美脲（亚莫利）的基础上，第一组为睡前注射ＮＰＨ，第二组为睡前注射甘精胰岛素，第三组为早晨餐同时注射甘精胰岛素和服用３ｍｇ格列美脲，通过调整胰岛素剂量使ＦＰＧ＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ，治疗２４周。研究的主要观察指标为，治疗前后三组ＨｂＡ１Ｃ的变化和低血糖发生率。研究显示，三组的ＨｂＡ１Ｃ在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或ＮＰＨ更好。三组ＨｂＡ1c的明显降低基本都发生在２个月左右，然后可以持续２４周，但早餐前注射甘精胰岛素组的维持效果最好。试验定义ＨｂＡ１Ｃ≤８．０%为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射ＮＰＨ组４３．９%，晚餐注射甘精胰岛素组５３．８%，早餐注射甘精胰岛素组５７．９%，甘精胰岛素组显著高于ＮＰＨ组。三组夜间低血糖的发生率分别为３８．２%，２２．９%和１６．５%。通过该研究可以得出，每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于ＮＰＨ。

一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前

该研究是在９个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究，主要评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素ｌｉｓｐｒｏ对血糖控制的影响。共有３７８例１型糖尿病患者入组，治疗持续２４周，主要观察指标为三组ＨｂＡ1c治疗前后的变化。最终的研究结果显示，三组治疗后的ＨｂＡ1c变化没有显著差异，说明其降糖效果相似。所需要剂量以及２４小时血糖谱和有效率均无显著差异。这使胰岛素的注射更加弹性化，使甘精胰岛素更能满足不同需要。

综合以上的几项研究我们发现，甘精胰岛素作为一种基础胰岛素的补充或替代：

★ 患者能治疗达标（ＨｂＡ1c＜７%），从而可减少长期并发症；而且，甘精胰岛素可以给患者提供多种治疗方案，既可与口服降糖药联用，也可与短效或速效胰岛素类似物　联用；

★ 甘精胰岛素无峰值和降糖效果可维持２４小时的特点使其较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射１次，而且可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。

★ 在甘精胰岛素的治疗中，低血糖尤其是夜间低血糖明显减少。