在2009年美国糖尿病学会（ADA）科学年会上，由ADA联合欧洲糖尿病研究学会（EASD）及国际糖尿病联盟（IDF）专家组成的国际专家委员会推荐，将糖化血红蛋白（HbA1c）作为糖尿病诊断的新指标。该建议一经提出，立即成为了学术界关注的焦点，支持之声与反对之声不绝于耳。在中华医学会全国第八次内分泌学学术会议上，一场有关HbA1c能否作为糖尿病诊断标准的辩论吸引了诸多与会者。
正方观点：HbA1c作为糖尿病诊断标准：势在必行
安徽医科大学第一附属医院内分泌科 王佑民
糖尿病是以血糖升高为表现的代谢性疾病，长期高血糖状态与慢性并发症的发生发展密切相关。糖尿病的诊断指标必须符合糖尿病的定义，并具备高敏、特异、稳定、易行的特点，将诊断、血糖控制评价与随访监测病情有机地结合，体现高血糖与并发症之间的关系。
七大缺陷·血糖诊断糖尿病不甚理想
长期以来，血糖被视为诊断糖尿病的重要标准。现行的两个糖尿病诊断切点为空腹血糖（FPG）≥7 mmol/L，以及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2 h血糖（2HPG）≥11.1 mmol/L。其依据如下：①在Pima印第安人群中，OGTT 的2HPG和FPG呈双峰形态分布；②血糖水平高于切点值，糖尿病视网膜病变发生风险增加。然而，点血糖作为糖尿病诊断指标存在七大缺陷。
1. 血糖分布频率在大多数人群中呈单峰分布，包括最近发表的韩国、埃及、瑙鲁和中国台湾的人口资料。即使在糖尿病高危Pima印第安人群中，双峰分布特性也不明显。因此，血糖切点的科学性受到质疑。
2. 糖尿病是慢性高血糖状态，而FPG 和2HPG只是特定时间点的血糖水平，无法完全客观地反映慢性高血糖状态，故依据点血糖值进行糖尿病治疗与并发症预防存在很大缺陷。
3. 日内与日间的血糖波动、血糖检测的标准化、标本处理（室温下存放1~4 h使血糖值降低3~10 mg/dl）或OGTT前准备不当等均会影响FPG或OGTT的可重复性。
4. 2HPG受胰岛素抵抗和餐后胰岛素高峰延迟的影响，无法准确反映餐后血糖高峰。
5. FPG和2HPG的相关性并不完美，导致临床上依据上述指标诊断糖尿病的结果不一致。
6. 进行OGTT 费时且诊断效率不高。有资料显示，FPG为7.8~8.0 mmol/L的人群接受OGTT后，仍有19% 无法被诊断为糖尿病。
7. 升糖激素在应激状态下会导致血糖升高，当机体恢复生理状态时，血糖可降至正常。
八大优势·HbA1c作为诊断指标切实可行
HbA1C由血红蛋白球蛋白上的游离氨基与葡萄糖非酶促的共价反应产生（一种不可逆反应），是反映慢性血糖水平的稳定指标。美国1型糖尿病控制及并发症试验( DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均将HbA1C作为糖尿病控制的重要评价指标之一，并充分肯定了HbA1C在预防并发症发生发展中的重要作用。因此，HbA1C能将血糖与并发症风险有机地结合，更符合糖尿病的定义。
随着HbA1C测定标准化的开展，解决了稳定技术的限制。目前，无论美国国家糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）或国际临床化学联合会（IFCC）检测的HbA1c批间及批内的变异系数均较小，检测稳定性较血糖更佳。HbA1C用于筛查及诊断糖尿病有诸多优点。
1. 个体HbA1C日间变异度小于FPG（＜2%对12%~15%）。
2. HbA1C浓度在取血后保持稳定，较少受血液留置时间的影响。
3. 相对不受外伤、卒中等引起葡萄糖水平急性变化状态的影响。
4. 与OGTT相比，影响HbA1C的因素（如血球蛋白病）很少见，较少受到干扰。
5. 对Pima 印第安人、埃及和美国国家健康和营养调查（NHANES） Ⅲ的数据进行分析后发现，尽管HbA1C、FPG、2HPG与视网膜病变均有关，但HbA1C与视网膜病变的关系较后两者更稳定。
6. HbA1C与血糖的相关性良好，国际平均血糖（ADAG）研究得到了HbA1C与相应平均血糖值（AG）的回归方程[AG（mg/dl）＝28.7×HbA1C－46.7 或AG（mmol/L） ＝1.59 ×HbA1C－2.59]。
7. HbA1C对诊断糖尿病的敏感性和特异性高于FPG和2HPG（表）。
8. 患者无须禁食即可诊断。
四大推荐·HbA1c诊断切点及诊断建议精要阐述
糖尿病诊断与治疗的最终目的在于控制高血糖及并发症风险。大血管病变受诸多因素影响，与血糖关系的特异性不强。然而，微血管病变受到长期高血糖的影响，与血糖关系相对密切，尤其是中度以上的视网膜病变（视网膜微血管瘤）与血糖的关系更特异，并且在临床上易于诊断，故通过HbA1C与中度以上视网膜病变的关系来确定其切点。DETECT-2研究对全球13项研究进行荟萃分析，入选年龄20~79岁且有视网膜病变分级照相的患者，通过特征曲线分析确定HbA1C的诊断切点为6.5%。由于绝对血糖及HbA1C阈值水平在人群中并不存在，诊断指标的优劣只能通过敏感性、特异性和预测效率来反映。由表可见，当HbA1C切点在6.5%时，各项指标均优于FPG为7.0 mmol/L或2HPG为11.1 mmol/L时。
在今年ADA年会上，由ADA、EASD和IDF组成的国际专家委员会建议将HbA1c作为糖尿病诊断的新标准，并可能在今后颁布的糖尿病指南中将其作为非妊娠糖尿病的首选诊断指标。专家委员会的具体推荐如下：
1. 若存在患者或实验室因素妨碍HbA1C测定时，FPG或2HPG可作为替代指标。
2. 若患者有临床症状或血糖≥11.1 mmol/L，HbA1C≥6.5%，即可诊断糖尿病；若患者没有症状或血糖＜11.1 mmol/L，则应重复测定1次，若HbA1C仍≥6.5%，可确诊。
3. 对于无典型症状或随机血糖＞11.1 mmol/L的儿童和青少年，当疑似糖尿病时，应测定HbA1C。
4. 血糖升高是一个连续的过程，不存在绝对的血糖或HbA1C水平提示糖尿病风险开始升高。当HbA1C＞5%时，HbA1C每升高0.5%（约1个SD），糖尿病风险升高2倍；若6.0%≤HbA1C＜6.5%且患者有糖尿病家族史、年老、肥胖等因素，即属于糖尿病高危人群。
总结
现行FPG和2HPG作为糖尿病诊断和筛查指标存在明显缺陷，目前在我国，HbA1C主要用于随访监测病情，而诊断糖尿病仍按1999年世界卫生组织（WHO）的标准。HbA1C具有高敏、特异、稳定的特点，能将诊断、血糖控制评价与病情随访监测有机地结合。尽管HbA1C作为糖尿病诊断标准仍存在诸多问题，但我们应该了解这些情况并作好充分准备，尤其是HbA1C测定方法须标准化，应与国际接轨。由于血糖测定可反映即时血糖变化，即使将HbA1C用作诊断标准，也不意味着能将血糖测定完全废除。
反方观点：HbA1c作为糖尿病诊断标准：为时尚早
中山大学附属第二医院内分泌科 李焱
2009年7月，美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会/国际糖尿病联盟（ADA/EASD/IDF）专家组成的国际专家委员会发表报告，推荐将HbA1c作为诊断糖尿病的新标准，但笔者认为，HbA1c尚无法作为糖尿病诊断标准，并将五大理由阐述如下。
缺乏优越性
诊断糖尿病的血糖标准虽由人为设定，但血糖切点的确定主要基于患者是否会出现明显的眼底视网膜病变，因此空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2小时血糖（2HPG）或随机血糖≥11.1 mmol/L成为了糖尿病诊断标准。然而，目前推荐的HbA1c≥6.5%（正常参考值为4.0%~6.0%）也是基于上述原则而人为设定的，因为不同研究已经表明，当HbA1c处于6.0%~7.0%时，视网膜病变发生率开始显著升高。就诊断标准对糖尿病特有的微血管病变预测作用而言，HbA1c较血糖值不具诊断优越性（图）。
不一致性
国际专家委员会推崇HbA1c作为诊断标准的重要理由在于，HbA1c较血糖值更稳定、变异小，且不受检测前饮食因素等影响。然而，目前没有充分证据显示，由于血糖变异会漏诊多少糖尿病患者，或由此导致并发症或其他严重后果。
相反，对于部分急性起病、病程不足以使HbA1c升高的糖尿病，即所谓的“暴发性”1型糖尿病患者，HbA1c作为诊断标准可能导致漏诊。此外，HbA1c不能作为妊娠糖尿病的诊断标准，这在一定程度上也限制了其作为诊断标准的应用。
易受影响
多种因素会对HbA1c的测定产生干扰，从而影响糖尿病诊断。无论采用何种检测方法，缩短红细胞平均寿命的因素（如溶血、输血或出血）都会造成HbA1c测定结果偏低。 此外，由于抗氧化剂（如维生素C和E）能抑制血红蛋白的糖基化，也会造成测定结果偏低。疾病状态如高甘油三酯血症、高胆红素血症、尿毒症、长期摄入水杨酸和血红蛋白病等都会干扰HbA1c的测定结果，并且某些非疾病状态（如年龄和种族）对HbA1c是否产生影响尚未明确。
检测要求高
笔者不提倡将HbA1c作为诊断标准的重要理由还包括，HbA1c检测方法的标准化、普及化程度及价格等方面仍存在诸多问题。目前HbA1C的检测方法多于30种，不同实验室采用不同的方法，导致结果差异较大，难以确定诊断切点。虽然ADA/EASD/IDF等发表了《HbA1c检测全球标准化的联合声明》，但中心实验室的建设，方法学的建立及临床推广，尤其对于发展中国家仍然是个难题。目前在中国测定1次血糖大约花费3~10元人民币，而检测HbA1c则大约需100元，这样大的差异也为其推广带来一定困难。
总结
目前HbA1c作为糖尿病诊断标准的理由还不充分，HbA1c仍应作为糖尿病治疗达标的良好指标。国际专家委员会在报告开始也声明，该报告不代表任何学术组织的官方意见。至今大多数学术组织尚未正式将HbA1c作为糖尿病诊断标准。
点评
邹大进教授：HbA1c自问世以来，一直伴随着糖尿病治疗情况与并发症的监测评估。在临床实践中，HbA1c的测定较难实现标准化，还会受到部分生理与病理因素的影响，然而将HbA1c作为诊断指标也存在诸多优势。
就中国现有的医疗条件而言，应该在有条件的医院中推广将采用HbA1c进行糖尿病诊断的资料与用血糖进行诊断的资料加以比对，从而明确回答HbA1c能否在今后作为糖尿病诊断标准的难题。
今后临床上会出现两种诊断指标并存的局面，即患者血糖未达到诊断标准，而HbA1c已达到诊断标准，或患者HbA1c未达到诊断标准，而血糖达到诊断标准，上述情况均可诊断为糖尿病。这两种应用不同标准诊断的糖尿病在症状、体征及预后方面有何差异，应如何辩证治疗，是未来糖尿病研究领域需要探索的问题。在HbA1c被用作糖尿病诊断标准前，恐怕还有很多问题亟待解决。
链接
学术界对HbA1c的诊断切点至今未达成共识，这成为了部分国内学者对将HbA1c作为糖尿病诊断标准的疑虑之一。ADA/EASD/IDF专家委员会较倾向于将HbA1c为6.5%作为诊断切点。然而，有人认为以7%作为切点更合理，因为诊断2型糖尿病既是一个医学问题，又是一个社会问题，应考虑到医疗保险的承受能力，切点值太低会导致2型糖尿病患者数剧增。另一部分学者则认为，从预防并发症的角度出发，以6%为切点更合适。对于诊断切点这一悬而未决的问题，越来越多的研究予以了关注。
世界卫生组织（WHO）的一项研究表明，亚洲印度人OGTT的2HPG和FPG诊断糖尿病的HbA1c切点分别对应为6.1%和6.4%。HbA1c为5.6%是诊断口服糖耐量减低（IGT）或空腹血糖受损（IFG）的最佳切点，但准确性低于70%。相关论文2009年11月10日在线发表于《糖尿病护理》（Diabetes care）杂志。
