特发性肺间质纤维化治疗的临床医学进展_中华医学会内分泌病学分会

    肺间质纤维化是多种原因引起的急慢性肺部疾病的共同结局，是危害当代人类健康的重要疾病，主要表现为进行性呼吸困难，其发病率及死亡率逐年增高。据报道，特发性肺纤维化( idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)确诊后平均存活期为2~4年，5年生存率仅为30%~50%。近年来，随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。现将目前对肺间质纤维化的治疗现状及进展综述如下。
1　西药治疗
1.1　传统的激素与免疫抑制剂治疗　
    糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，临床应用较多的是泼尼松，可抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程，但它仅对20%的IPF患者有效，而且常常为一过性反应。无论何种致病原因，免疫反应均参与了肺间质纤维化的形成，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A等，目前大多采用口服小剂量皮质激素与免疫抑制剂联合治疗。但是在临床上这些治疗方法都不能明显改善患者的生活质量或延长其生存期，甚至有的药物因为较大的副作用而表现为弊大于利。
1.2　秋水仙碱与D-青霉胺　
    秋水仙碱是一种较早应用于临床治疗肺纤维化的药物，它可以强有力的抑制体内成纤维细胞增殖，使胶原合成减少(抑制微管蛋白聚合，干扰胶原分泌，而不是阻断胶原mRNA转录)秋水仙碱还具有抗炎效应，可抑制中性粒细胞代谢、趋化、迁徙，并抑制肺泡巨噬细胞释放纤连蛋白Fn和血小板源性生长因子PDGF此外，它还可以刺激胶原酶的活性，增强其对胶原物质的降解。患者对秋水仙碱具有良好的耐受性，副作用也比较少，可以替代泼尼松作为一线药物治疗肺纤维化。但是也有一些研究认为秋水仙碱并不能明显改善患者的预后，故还需进行大规模前瞻性研究来确定其疗效。D-青霉胺是铜离子络合剂，而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子，故本药能抑制该酶的活性，使新分泌的胶原不能相互交联，鉴于其毒性并且缺乏对照研究从而使其应用受限。
1.3　吡非尼酮　
    是一种新的抗纤维化药物，可通过降低肺血管通透性，下调细胞间黏附分子ICAM-1水平，抑制炎症细胞迁移及在转录水平抑制转化生长因子TGF-β及Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达来发挥其作用。动物实验发现口服吡非尼酮可以显著减轻BLM引起的肺功能紊乱，减少肺组织中羟脯氨酸含量。Raghu等在一小规模临床试验中发现吡非尼酮可以稳定患者呼吸道的功能和症状。吡非尼酮对晚期严重的IPF患者具有稳定病情的作用，又因其副作用较小，故有很好的依从性。该药在实验和临床中显示出的较好的抗纤维化效应，使人们对其治疗肺纤维化充满了信心，但是还需大量临床研究才能进一步肯定其疗效。
1.4　抗氧化剂　
    正常人肺组织中存在着氧化/抗氧化的平衡，肺泡上皮黏液含有维生素C、谷胱甘肽(GSH)、铜蓝蛋白、SOD、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质，纤维化时，活性氧代谢产物大量增加，从而导致氧化/抗氧化系统失衡，过度的氧化应激反应可进一步损伤肺上皮细胞。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，IPF患者及BLM诱导的大鼠肺纤维化模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺泡上皮黏液中GSH显著缺乏。
N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种还原剂，目前在肺纤维化的治疗中对其研究较多，可通过脱乙酰基形成半胱氨酸，刺激GSH的合成。NAC可消除HO、OH-、HOCL，并且可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生，因而对肺泡上皮具有保护作用。Behr等给予IPF患者大剂量NAC 12周后，发现其肺功能明显改善。目前认为NAC可作为肺纤维化的辅助治疗手段，但还需更多的临床实验予以证实。烟酸可补充因氧自由基过多而消耗的NAD和ATP，牛磺酸能结合HOCL而稳定生物膜，此外它们还可能通过抑制NF-κB活性，使其调控的IL-1、TNF-α、IL-6和TGF-β等细胞因子表达水平下降，从而减轻肺纤维化。
1.5　血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI 血管紧张素2能刺激成纤维细胞产生基质，而血管紧张素2受体拮抗剂则可以减少胶原蛋白的合成，夏蕾等对血管紧张素转化酶(ACE)活性在博莱霉素诱导的大鼠肺间质纤维化过程中的动态变化进行了观察，结果表明ACE抑制剂卡托普利(CPT)能显著降低血清中ACE的活性，减少肺内胶原的表达，减轻肺泡炎和肺纤维化的程度，但在对使用ACEI类药物的临床观察中，Nadrous HF等发现对特发性肺间质纤维化的患者，其服用ACEI类药物并没有显著的疗效，故ACEI类药物的临床有效性还需进一步研究。
1.6　大环内酯类抗生素　
    以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗感染和免疫调节作用。有研究发现在用红霉素治疗BLM诱导的肺纤维化动物模型中，红霉素可抑制肺泡巨噬细胞中的NF-κB活性，使IL-1β和TGF-βmRNA表达水平下降，减轻肺泡炎和纤维化。此外，还有实验认为阿奇霉素可将BLM致大鼠肺纤维化模型中以IL-10升高为主的Th2优势逆转为IFN-γ为主的Th1优势，从而减轻了肺组织炎症损伤和肺纤维化的程度。
1.7　花生四烯酸代谢产物的调节　
    花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素E2(prostaglandin，PGE2)具有免疫调节和抗纤维化效应，可抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，并且还可以阻断成纤维细胞趋化聚集脂加氧酶代谢产物白三烯则具有相反作用，可加重肺的炎症损伤，促进纤维化的发生。在鼠肝纤维化的实验中，PGE2的治疗作用已得到了证实。另有实验证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂均有一定的抗纤维化作用。
1.8　其它　
    松弛肽是由妊娠子宫分泌的一种蛋白质，可抑制TGF-β诱导的人成纤维细胞生成胶原和纤维连接蛋白，增加基质金属蛋白酶的表达，减少金属蛋白酶组织抑制剂的产生，有抗纤维化作用洛伐他汀可维持细胞内环境稳定，在体外实验中可诱导人成纤维细胞凋亡苏拉明过去用于治疗盘尾丝虫病，有抗病毒活性，具有独特的拮抗生长因子的特性，动物实验显示苏拉明可延缓伤口愈合，但是在体外试验中该药并不能降低肺成纤维细胞表达胶原mRNA，故其抗纤维化的疗效还需证实卤夫酮可抑制人成纤维细胞大量合成Ⅰ型胶原此外，解胶酶、磷酸二酯酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓烷素B4(LTB4)拮抗剂、α-生育酚等均有抗纤维化的报道。
2　细胞因子治疗
    近年来，随着分子生物学技术的发展和改进，人们发现许多细胞因子，炎症介质以及多种细胞都与肺纤维化的发生有关，它们相互作用，形成复杂的细胞因子网络，在肺纤维化的发生发展中起着重要的调控作用。针对众多细胞因子中一个或几个关键成分的作用加以干预，为肺纤维化的治疗提供了一些新的思路和方法。
2.1　肿瘤坏死因子-α(TNF-α)　
    TNF-α是一种细胞毒细胞因子，它能促进炎症细胞的聚集和浸润，还可以刺激间充质细胞增生，调节凋亡和肺纤维化时的胶原合成。鉴于TNF-α的以上生物学效应，目前人们进行了大量的实验和观察，希望能够通过抑制TNF-α的合成及功能来减轻或调节肺的纤维化:抗TNF-α单克隆抗体几乎可以完全阻断肺中羟脯氨酸的增加，同时光镜下亦未见弥漫性肺泡损伤，这种针对某种特定致纤维化因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一种很有前途的治疗方法，国外TNF-α的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断TNF-α生物学活性的治疗不久将成为现实用人重组的TNF-α受体(TNF-αR)不但可以阻止BLM或二氧化硅诱导的肺中羟脯氨酸的增加，对于已形成的肺纤维化亦有一定的逆转作用，动物实验已证实，重组可溶性TNF-αR可以减轻BLM或二氧化硅诱发的肺纤维化有关TNF受体的抗体也正在研究中。
2.2　转化生长因子-β(TGF-β)　
    TGF-β是目前研究最深入作用最重要的一类细胞因子，具有多种生物学活性，可参与细胞生长与分化的调控，可刺激或抑制多种细胞的增殖，促进细胞间质的形成，并对机体免疫系统有着显著影响。目前通过阻断TGF-β的作用以治疗肺纤维化疾病已引起了人们的很大关注。实验观察中已证实用TGF-β抗体或抗血清可以明显减轻BLM诱发的肺纤维化在仓鼠气管内应用可溶性TGF-β受体后，可竞争性地与TGF-β结合，从而明显降低羟脯氨酸水平和脯氨酰羟化酶的活性，组织病理检查显示纤维化改变明显减轻细胞内信号分子Smad7是TGF-β拮抗剂，将重组腺病毒载体携带的Smad 7 cDNA注入BLM诱导的纤维化小鼠支气管内，结果经northern blot发现鼠的Ⅰ型前胶原mRNA被抑制，羟脯氨酸含量减少，而且肺内也无纤维化形态学改变，这就表明转移Smad 7基因可以抑制BLM引起的肺纤维化的形成核心蛋白聚糖Decorin是一种小分子蛋白多糖，也是天然的TGF-β抑制剂，能抑制培养细胞中TGF-β的生物学活性。将表达DC的重组腺病毒载体注入BLM诱导的纤维化小鼠中，可以降低肺中羟脯氨酸含量，使BALF中渗出的中性粒细胞数量显著减少，减轻TGF-β过度表达所造成的肺纤维化作用，从而证实DC有抗TGF-β作用体内一些内源性物质如α2-巨球蛋白也可与TGF-β结合，从而对其进行内源性的调节随着反义技术的发展，应用反义核苷酸探针在mRNA水平上控制TGF-β的表达，抑制由TGF-β诱导的胶原蛋白基因转录和胶原蛋白合成也引起了人们的关注此外，维甲酸类固醇受体的超家族，甘露糖-6-磷酸盐，牛黄酸，烟碱酸等也可以通过一定的途径来调节TGF-β的合成，激活及表达。
此外，我们还要强调一点，TGF-β除了在纤维化过程中诱导基质蛋白的表达和沉积外，还具有许多其它的重要功能，如它可以抑制上皮细胞的生长，阻止角化细胞增生，促进血管形成，是单核细胞和成纤维细胞的化学趋化剂，还可以参与免疫抑制反应。尽管阻断TGF-β的表达对于实验性肺纤维化模型有一定治疗作用，但同时也会阻断TGF-β其它的正常生理功能，因此在针对TGF-β的治疗过程中，应衡量利弊得失，以免引起其它的并发症。
2.3　干扰素-γ(IFN-γ)　
    IFN-γ是一种糖蛋白，在体外可调节成纤维细胞的增殖和胶原合成，可抑制来源于正常人和肺纤维化肺组织中的成纤维细胞DNA合成，并减少胶原蛋白的基因表达及合成还可减少α-肌动蛋白的表达并且改变TGF-β诱导的肌成纤维细胞的表型给BLM处理后的小鼠应用重组的IFN-γ后可以减少小鼠肺内TGF-β，前胶原α(Ⅰ)和α(Ⅲ)mRNA表达和胶原的沉积，并使小鼠肺泡灌洗液中淋巴细胞增加，羟脯氨酸水平下降。鉴于IFN-γ的抗纤维化特点，Ziesche等对部分IPF患者进行了试验以检验IFN-γ临床的治疗效果。他们用18例患者进行了为期一年的随机双盲试验，结果发现用IFN-γ加小剂量泼尼松龙治疗的第一组患者其肺功能，氧分压及临床症状均得到了明显的改善，而仅用糖皮质激素治疗的第二组患者病情恶化，此外，经治疗半年后发现第一组患者肺组织内致纤维化生长因子TGF-β，CTGF等含量显著降低。这一小规模的临床试验显示延长使用IFN-γ对于IPF可能是有效的，这一结果使人们对肺纤维化的治疗充满信心。最近，Raghu等对IFN-γ治疗IPF又进行了一次临床试验，这一大规模，多中心，随机双盲试验也将患者分为两组，一组用IFN-γ加泼尼松治疗，另一组用泼尼松和安慰剂予以治疗，结果发现IFN-γ并不能显著影响肺纤维化的进展，也不能明显改善患者的肺功能和生活质量。目前，有关IFN-γ治疗肺纤维化的研究仍在深入，还需进行较大规模，较长时间的临床实验以确定其疗效。此外，通过调节其它细胞因子如IL-1、HGF、KGF、IFN-γ等来防治肺纤维化的研究也正在进行中。总之，不同的细胞因子之间相互作用，相互协调，构成了复杂而精细的细胞因子网络，并在肺纤维化的发生发展中发挥重要的调控作用。尽管阻断某些细胞因子的生物学活性对于肺纤维化可能有一定的治疗作用，而事实上在肺纤维化的发展过程中往往有许多细胞因子同时发挥作用，因此同时阻断多种细胞因子的活性或阻断这些细胞因子共同的作用途径可能将成为一种更为有效的治疗方法。
3　基因治疗
    基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗疾病的目的。目前，利用反义核苷酸进行基因封闭已试用于肺纤维化治疗。但是因为肺纤维化病因比较复杂，涉及基因易感性、环境因素、年龄等，所以体细胞基因治疗既是很大的机遇，同时也是很大的挑战。
总之，肺间质纤维化是一种免疫介导的炎症性疾病，无论如何治疗都必须争取在疾病早期，对于终末期患者来说，肺移植是唯一可行的办法，但还需考虑供体、免疫排斥反应、昂贵费用等诸多复杂问题。上述许多治疗药物或方法尚属于动物实验阶段，不少环节尚属推测，随着免疫学与分子生物学等相关学科日新月异的发展，这些问题将不断得到证实和解决，肺纤维化的治疗也一定会取得突破性的进展。
4 中医治疗
    传统中医将IPF归为“肺痿”、“肺痹”，因肺燥津伤、肺气虚冷而致。其中医治疗原则为:标本还急重在本，攻补兼施补为要。其立法用药可分为:①清热豁痰，现代药理研究证明，清热解毒药具有抑制免疫反应的作用，非常适用于IPF的患者②活血化淤，可改善肺微循环，提高动脉血氧分压，此外能改善药物分布，促吸收③扶正固本，采用益气养阴、补肾纳气之法。通过此法克调节机体免疫状态，提高抗病能力，降低炎症反应，减少感冒诱发的病情加重。而临床实际治疗中又以益气养阴、化痰通络为根本***。北京中医药大学的王海彤教授在对30例慢性阻塞性肺疾患合并肺间质纤维化的患者中，使用了益气养阴化痰通络合剂(党参、麦冬、五味子、当归、浙贝、苦参、皂刺、半夏等)，水煎服、每日两次，每次100ml，治疗4周后。其患者的主症、体征、动脉血气分析以及肺功能均明显优于对照组，故得出益气养阴、化痰通络法具有明显缓解慢性阻塞性肺疾患合并肺间质纤维化患者临床症状的功效，可减少支气管舒张剂的使用剂量、提高血氧分压、减轻二氧化碳潴留，改善肺通气功能，提高患者的预后质量。
5 肺移植
    肺移植是肺部疾病终末期的重要治疗手段之一，它对于患者的预后，尤其是间质性肺疾病有一定的改善。我国南京医科大学附属常州二院胸外科在2003年9月15日对1例特发性肺间质纤维化患者施行了同种异体左肺移植术，术后给与抗排斥、抗感染等对症支持治疗，患者术后1月余时出现双下肢水肿，经利尿剂治疗仍反复发作并加重，经血管造影发现右下肢股静脉以及下腔静脉血栓，给与尿激酶等溶栓治疗后好转，术后2个月出院，出院时生命体征稳定、自觉良好、生活可基本自理，无胸闷气急，术后存活2年，死于溺水。美国两大医学研究中心以Schachnad等为代表的研究人员在对特发性肺纤维化移植患者预后情况的调查中宣称:对70位特发性肺间质纤维化患者肺移植后2年的观察中只有23人死亡(33%)，他们认为肺移植作为肺部疾病终末期的治疗不妨一试，但由于我国供体缺乏以及高额的手术费用使许多病人望而却步从而限制了肺移植的发展之路。目前，特发性肺间质纤维化(IPF)尚无统一有效的治疗方法。临床治疗多以糖皮质激素、细胞毒药物及对症支持为主。更为有效的治疗方案尚待进一步的研究。

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