骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松性骨折增加了患者的病残率和死亡率,尤其是髋部骨折与患者死亡率升高密切相关。
关于骨质疏松症高危人群及患者的诊治,欧洲和美国分别颁布了权威性的指导意见。2008年美国国家骨质疏松症基金会公布了《骨质疏松症预防与治疗临床医师指南》(下简称NOF指南)。欧洲骨质疏松症和骨病基金会(简称国际骨质疏松症基金会,IOF) 则于2007年对其1997年版《绝经后骨质疏松症诊断与管理欧洲指导意见》进行了更新(下简称IOF指南),刊登于《国际骨质疏松》(Osteoporos Int)杂志上。本文仅就两部指南中关于骨质疏松症治疗、特别是涉及双膦酸盐应用的问题,作一扼要阐述。
目前,骨质疏松症的诊断仍基于骨密度(BMD)测量的结果,该结果可以用绝对值(g/cm2)表示,也可通过与同性别、同种族正常青年人BMD的比较值(T值)来表示。
对于绝经后女性和50岁及以上的男性,参照WHO诊断标准,基于双能X线吸收法(DXA)测定髋骨或脊柱的BMD值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常;降低1~2.5个标准差之间为骨量低下(骨量减少);降低程度等于和大于2.5个标准差为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准、同时伴一处或多处骨折为严重骨质疏松。通常用T值表示,即T值≥-1.0为正常,-2.5<T值<-1.0为骨量减少,T值≤-2.5为骨质疏松。
骨质疏松症高危人群的药物治疗“门槛”
NOF指南对临床医师做出了诊断和治疗的推荐意见,其中包括对65岁及以上的女性和70岁及以上的男性、以及虽未达到上述年龄但具备骨质疏松危险因素的人群进行BMD检查。
绝经后女性和 50 岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗:① 已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者;②既往其他部位骨折史和低骨量(股骨颈、全髋或椎体 T 值在-1.0~-2.5 之间); ③DXA示股骨颈、全髋或脊柱T值≤-2.5,除外继发原因;④低骨量(股骨颈、全髋或椎体 T 值在-1.0~-2.5 之间)伴有导致骨折风险增加的继发因素(如使用糖皮质激素或制动患者);⑤低骨量(股骨颈、全髋或椎体 T 值在-1.0~-2.5 之间)和使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性≥3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性≥20%者。
骨质疏松症患者的治疗方案
两份指南都指出,对于骨质疏松症患者的管理包括一般措施和药物治疗。除目前推荐的一般措施,如适当的负重锻炼、避免跌倒、营养(包括维生素D和钙剂)补充、避免吸烟和酗酒等,还应给予患者有效的药物治疗。
NOF指南明确列举了目前获美国FDA批准用于绝经后女性骨质疏松症预防和(或)治疗的药物,包括双膦酸盐、降钙素、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺激素[PTH (1-34), 特立帕肽]。有关上述药物对于降低骨折风险益处的研究数据大多来自绝经后女性骨质疏松症患者。
双膦酸盐药物疗效概述
作用机制 双膦酸盐在体内与体外均与骨羟磷灰石有很强的亲合力,这是此类药物临床应用的基础。它们对骨吸收有强抑制作用,通过减少破骨细胞的形成、降低活性、并促进其凋亡而发挥疗效。
药品种类及代谢特点 美国FDA批准用于绝经后骨质疏松症预防和(或)治疗的双膦酸盐药物包括阿仑膦酸钠, 阿仑膦酸钠加维生素D, 伊班膦酸, 利塞膦酸钠、利塞膦酸钠加碳酸钙500 mg, 唑来膦酸(一种静脉给药的双膦酸盐制剂)。其中阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次和利塞膦酸钠 35 mg每周一次是目前全球最常用的双膦酸盐制剂。
口服双膦酸盐的生物利用度很低,吸收率往往仅为口服剂量的1%~3%, 并受食物、钙剂、铁剂、咖啡、茶和橙汁的影响。双膦酸盐迅速从血浆中清除,约50%沉积于骨,在骨中的半衰期很长,其余的随尿液排泄。
双膦酸盐药物的整体安全性良好。口服双膦酸盐可出现胃肠道不适,其中含氮双膦酸盐(如阿仑膦酸钠)还可能引起食管炎,但极为罕见。静脉注射含氮双膦酸盐可导致一过性的急性期反应如发热、肌肉骨骼疼痛等,一般较轻微,可在随后疗程中减弱或消失。下颌骨坏死常见于接受高剂量双膦酸盐治疗的肿瘤患者中,在骨质疏松治疗中极为罕见,发生率约为十万分之一,并且目前骨质疏松症中双膦酸盐治疗与下颌骨坏死的关系还未确定。
疗效概述 NOF指南简述了几种常用双膦酸盐药物的疗效:① 对于既往发生过脊柱骨折的患者,阿仑膦酸钠 3年治疗将脊柱、髋骨和腕骨骨折发生率降低了约50%;对无脊柱骨折史的患者,阿仑膦酸钠 3年治疗将脊柱骨折发生率降低了48% ;② 伊班膦酸3年治疗将脊柱骨折发生率降低了约50%;③ 对于既往发生过脊柱骨折的患者,利塞膦酸钠3年治疗将脊柱骨折发生率降低了41%~49%,非脊柱骨折发生率降低了36%。
关于静脉注射双膦酸盐制剂唑来膦酸,在Ⅱ期临床研究结果的基础上,一项纳入7500余例绝经后骨质疏松症患者的大型Ⅲ期临床研究最近完成。该研究评价了唑来膦酸每年1次单剂静脉注射5 mg(注射时间至少15 分钟)、连续3年的疗效。结果显示,与安慰剂组相比,唑来膦酸可将椎骨、髋骨和非椎骨的骨折发生率分别降低70%、41%和25%。另一项研究显示,首次髋骨骨折后早期为患者静脉注射唑来膦酸可降低再次骨折的风险和伴随的死亡率。
与双膦酸盐有关的联合及序贯治疗
尽管将作用机制相同或不同的两种抗骨质疏松症药物同时或序贯使用能否产生协同作用尚未被充分证实,IOF指南仍对此做出了阐述。
目前多数研究显示,与单独使用一种药物相比,联合使用两种骨吸收抑制剂可使骨吸收下降更显著,继而导致BMD更显著增加。但能否更进一步降低骨折风险尚待研究。如果在使用小剂量激素替代疗法来缓解绝经期症状的有限疗程内联合使用双膦酸盐,可适当降低骨转换率,而仅靠小剂量激素替代疗法可能达不到这一效果。选择性雌激素受体调节剂与双膦酸盐合用对骨并未显示有害,但该联合疗法能否减少骨折发生、以及药物经济学前景如何仍有待研究。
有研究表明,PTH与阿仑膦酸钠不需要联合使用,因阿仑膦酸可能会降低PTH的疗效。其他抗骨吸收药物是否也会影响PTH效果还有待考证,而一些初步研究也证实选择性雌激素受体调节剂及其他双膦酸盐(利塞膦酸)对PTH作用的抑制程度要弱于阿仑膦酸钠。虽然抗骨吸收药物与PTH的联合使用缺乏临床意义,但不可否认两者序贯治疗的价值。有数据表明,在PTH治疗后使用选择性雌激素受体调节剂或双膦酸盐药物可以更好保留PTH对骨结构的有益作用。
结论与问题
指南主要集中在对绝经后女性以及50岁以上男性骨质疏松症的预防、诊断以及治疗方法的推荐与说明。虽然目前对于骨质疏松症已有很多了解,但是更多问题仍然急需通过流行病学调查、临床实践、以及经济学研究来解答。如:
◆ 如何通过无创手段更好地评价骨强度,以及更好地对骨折高危人群进行区分。
◆ 需要扩展WHO评估骨折绝对风险的工具,纳入椎体骨密度信息。
◆ 如何提高青少年的峰值骨量。
◆ 防治骨质疏松症有效锻炼的关键因素如类型、强度、时间及频率的确定。
◆ 如何明确并避免跌倒,以及导致骨质疏松骨折风险显著增加的危险因素。
◆ FDA批准的抗骨质疏松症药物预防骨折风险及改善骨量的有效性是否有差异。
◆ 什么是制动患者最有效的抗骨质疏松症方式。
◆ 抗骨吸收药物应当使用多久,是否有长期的安全性问题。
◆ 联合用药是否有效?如果有效,应当什么药物、什么时间联合。
◆ 能否发现可以显著提升骨量、使骨结构恢复正常的制剂。
我们将继续努力探索以给予上述问题满意答复,最终降低骨质疏松症对健康的影响。
